55  Mikrosatelliteninstabilität (MSI)

Erstellt: 26.09.2025
Autoren: T. Jäger
Konsentiert: 26.09.2025
Letzte Änderung: 26.09.2025
Zuletzt bearbeitet von: T. Jäger
Version: 2.0.1

55.1 Definition & Klinische Bedeutung

• Mikrosatelliten (MS): kurze, repetitive DNA-Sequenzen (1–6 Nukleotide), verteilt im gesamten Genom
  
• MSI (Mikrosatelliteninstabilität): Folge von Defekten im DNA-Mismatch-Repair-System (MMR) mit Insertions/Deletions-Mutationen
  
• Klinische Relevanz: Biomarker für Prognose, Chemotherapiesensitivität und vor allem Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren (Anti-PD-1/PD-L1) [1]

Einteilung:
- MSI-H (high): Hochgradige Instabilität → meist dMMR (defizientes Mismatch-Repair)
- MSI-L (low): Geringe Instabilität, häufig ohne klinische Konsequenz
- MSS: Mikrosatellitenstabil

55.2 Pathophysiologie

• Mechanismus: „slipped strand mispairing“ während DNA-Replikation → Fehler bei Wiederholungseinheiten
  
• Normalerweise Korrektur durch MMR (hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS2)
  
• Defekte durch:
  • Keimbahnmutationen (z. B. Lynch-Syndrom)
    
  • Epigenetische Inaktivierung (z. B. Promotor-Methylierung von hMLH1)
    
  • Somatische Mutationen (z. B. POLE/POLD1)

Folge:
- Akkumulation von Mutationen in Tumorsuppressorgenen und Onkogenen
- Bildung von „Frameshift-Peptiden“ → immunogen, Angriffspunkt für T-Zellen

55.3 Diagnostik

Methode	Charakteristika	Genauigkeit
Fluoreszenz-PCR + Kapillarelektrophorese (Goldstandard)	Vergleich Tumor-/Normal-DNA, Marker: BAT25, BAT26, D2S123, D5S346, D17S250	~100 %
IHC (MMR-Proteinexpression)	Fehlende Expression von hMLH1, hMSH2, hMSH6 oder hPMS2 → dMMR	89–95 %
NGS-basierte MSI-Analyse	Gleichzeitige Analyse MSI + Mutationslast (TMB), geringe Probenmenge	>90 %
smMIPs (single-molecule molecular inversion probes)	Neue Technik, hohe Genauigkeit, kein Normalgewebe erforderlich	~96 %

Table 55.1: Methoden zur MSI-Diagnostik [1]

CAVE: Isolierte dMMR-Befunde ≠ automatisch MSI-H – Kombinierte Testung (IHC + PCR/NGS) empfohlen.

55.4 MSI-assoziierte Tumoren

• Kolorektales Karzinom (CRC):

  • MSI-H in ~15 %, v. a. rechtsseitig, oft mit guter Prognose (Stadium I/II)
    
  • Stadium III: schlechtere Prognose
    
  • 5-FU unwirksam bei MSI-H Stadium II [2]

• Lynch-Syndrom: autosomal-dominant, Keimbahnmutationen in MMR-Genen, Risiko für CRC, Endometrium-, Ovarial- u. Magenkarzinome

• Weitere Tumoren: Magen, Endometrium, Ovar, Prostata, Cholangiokarzinom, Pankreas, Blase, selten Leukämien und Schilddrüse

Tumor	MSI-Häufigkeit	Klinische Relevanz
Kolorektales Karzinom	10–20 %	Prädiktor für Immuntherapie; Stadium II → keine 5-FU-Monotherapie
Endometriumkarzinom	20–30 %	Screening auf Lynch-Syndrom empfohlen
Magenkarzinom	8–15 %	Prognostisch günstig, evtl. kein Benefit durch adjuvante Chemo
Ovarialkarzinom	10–15 %	Pot. Ansprechen auf Checkpoint-Inhibition
Pankreaskarzinom	<5 %	Selten, aber wichtig: evtl. Kandidaten für Immuntherapie

Table 55.2: Beispiele für MSI-assoziierte Tumoren [1]

55.5 Therapie

• Chemotherapie:
  • 5-FU bei MSI-H Stadium II CRC unwirksam
    
  • Stadium III: Kombinationstherapien (z. B. FOLFOX) erwägen
• Immuntherapie:
  • Checkpoint-Inhibitoren (z. B. Pembrolizumab, Nivolumab) bei MSI-H/dMMR-Tumoren → gute Ansprechraten, tumorunabhängig
    
  • FDA-Zulassung tumoragnostisch für MSI-H/dMMR
• Targeted Therapy / neue Ansätze:
  • WRN-Helikase als potenzielles Ziel (synthetische Letalität)
    
  • Impfstrategien mit Frameshift-Peptiden in Erprobung

55.6 Prognose

• MSI-H CRC Stadium I/II: günstige Prognose (hohe 5-Jahres-Überlebensrate)
  
• MSI-H Stadium III CRC: schlechtere Prognose als MSS
  
• In anderen Tumorentitäten oft mit besserem Outcome und Immuntherapie-Sensitivität verknüpft

55.7 Literatur

1.

Li K, Luo H, Huang L, Luo H, Zhu X (2020) Microsatellite instability: A review of what the oncologist should know. Cancer Cell International 20(16). https://doi.org/10.1186/s12935-019-1091-8

2.

Warusavitarne J, Schnitzler M (2010) Mismatch repair and colorectal cancer: Implications for pathogenesis and management. The Lancet Oncology 11(3):275–283. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(09)70362-2